Цікавості

Мозок розвивається поетапно: одні клітини мають з’явитися раніше за інші, щоб згодом сформувалися точні нейронні зв’язки. Але лабораторні моделі мозку — органоїди — не дотримуються цього «розкладу», показує нове дослідження, про яке розповідає Lіvе Sсіеnсе.Мозкові органоїди — це скупчення вирощених у пробірці нейронів, які імітують деякі структурні й функціональні риси справжнього мозку. Їх активно використовують для вивчення порушень розвитку мозку плода, зокрема станів, коли мозок виростає аномально великим (макроцефалія) або занадто малим (мікроцефалія).Оскільки безпосередньо досліджувати такі стани у людських плодів неможливо, вчені покладаються на органоїди. Однак нова робота, опублікована в журналі Nаturе, свідчить, що цим «міні-мозкам» бракує ключових сигналів, які в реальному організмі задають правильний темп розвитку.

Як порівнювали справжній мозок і органоїди

У попередніх експериментах на мишах команда Саймона Гіппенмайєра (Sіmоn Нірреnmеyеr) відстежувала стовбурові клітини, що дають початок нейронам, — радіальні гліальні прогенітори (RGР). Вагітним мишам вводили препарат, який «вмикав» флуоресцентні мітки в окремих стовбурових клітинах.Після народження нащадків дослідники простежували, скільки клітин утворила кожна така мічена клітина і як ця кількість змінювалася в міру розвитку мозку. Ці дані стали еталоном для порівняння з мозковими органоїдами, вирощеними з ембріональних стовбурових клітин миші.Мета була проста: з’ясувати, чи зберігається в органоїдах та сама послідовність подій, що й у справжньому мозку, коли стовбурові клітини спочатку розмножуються, а потім диференціюються в нейрони та гліальні клітини.

Ті самі клітини, але інший порядок

Команда виявила, що органоїди дійсно утворюють основні типи клітин, характерні для кори головного мозку. Проте послідовність розвитку виявилася порушеною.У нормі RGР у корі спершу активно діляться, збільшуючи свою кількість, а вже потім перетворюються на нейрони та гліальні клітини, які підтримують, живлять і ізолюють нейрони. В органоїдах частина RGР починала формувати нейрони занадто рано, тоді як інші ще продовжували ділитися.Зазвичай RGР на пізніх стадіях розвитку дають менше нащадків, ніж ті, що працюють на ранніх етапах. У мініатюрних «мозках» це правило ламалося: стовбурові клітини продукували більше нащадків незалежно від того, на якій стадії розвитку вони перебували.

Обмежені «долі» клітин у міні-мозку

Побачивши такі збої в часі, дослідники вирішили з’ясувати, наскільки різноманітні нейрони може створити одна RGР в органоїді. Кора мозку складається з шести шарів, і в реальному мозку одна стовбурова клітина здатна послідовно дати нейрони глибоких шарів (раніше в розвитку) та верхніх шарів (на пізніших етапах).В органоїдах приблизно третина RGР виявилася «заблокованою» на одній долі: вони могли сформувати або нейрони глибших шарів, або верхніх, але не обидва типи, як це відбувається в живому мозку.Це свідчить, що міні-мозки не лише збиваються з «графіка» розвитку, а й втрачають частину гнучкості стовбурових клітин, яка є критичною для формування повноцінної кори.

Чого бракує органоїдам

У справжньому мозку, наголошує Гіппенмайєр, є кровоносні судини, позаклітинні структури та метаболічні сигнали, які впливають на розвиток органа, але відсутні в органоїдах. Дослідники припускають, що саме ці зовнішні сигнали допомагають узгодити час утворення нейронів і подальше формування нейронних мереж.Нейробіолог Дені Жабодон (Dеnіs Jаbаudоn) з Женевського університету, який не брав участі в роботі, зазначає, що локальне оточення клітин у мозку, ймовірно, визначає, які саме нейрони з них утворяться. Водночас точний набір цих сигналів поки що невідомий.Для того щоб нейрони знайшли одне одного й утворили правильні зв’язки, вони мають опинитися в потрібному місці в потрібний час. Якщо ж зрушити часові рамки розвитку, змінюються й можливості для формування специфічних нейронних ланцюгів.

Як удосконалити моделі мозку

Подальша робота, за словами Гіппенмайєра, полягатиме в тому, щоб ідентифікувати зовнішні сигнали, які отримують нейрони в живому мозку, а потім порівняти їх із тим, що відбувається в органоїдах. Це дозволить зрозуміти, які саме «інгредієнти» відсутні в лабораторних моделях.Коли ці сигнали будуть визначені, з’явиться можливість цілеспрямовано додавати їх до органоїдів, щоб зробити їх розвиток більш подібним до реального мозку. Команда також планує вирощувати мозкові органоїди з людських клітин і досліджувати, як поводитимуться радіальні гліальні стовбурові клітини в людській системі.Такі вдосконалені моделі можуть стати потужним інструментом для вивчення ранніх порушень розвитку мозку, але нинішні результати нагадують: навіть найскладніші «міні-мозки» поки що не здатні повністю відтворити часову логіку живого органу.Стаття Мініатюрні «мозки» з лабораторії виявилися збитими з часового ритму з'явилася спочатку на Цікавості.