Цікавості

Коли ДНК ушкоджується, клітина запускає складні механізми її відновлення. Блокування цих процесів може бути корисним у лікуванні пухлин з вразливістю в системі відповіді на ушкодження ДНК. Команда з Дитячого дослідницького госпіталю Святого Юди вперше детально описала один із таких механізмів, пов’язаний із ферментом РАRР1, що може вплинути на підходи до терапії раку. Про результати повідомляє Nеwswіsе Sсіеnсе Nеws.Фермент полі(АДФ-рибоза)полімераза 1 (РАRР1) вважається одним із «перших рятувальників» при ушкодженні ДНК. Він виконує дві добре відомі ключові функції: розпізнає ушкодження ДНК та запускає сигнал через полі(АДФ-рибозил)ювання білків, що ініціює ремонт усередині клітини. Однак було незрозуміло, як РАRР1 долає бар’єр нуклеосоми, щоб узагалі розпочати цей процес.

Третя роль РАRР1 у ремонті ДНК

Використовуючи поєднання біохімічних та клітинних експериментів, дослідники з відділу хімічної біології та терапії госпіталю Святого Юди вперше розібрали пряму функцію РАRР1 у ремоделюванні хроматину.За словами відповідального автора Хая Дао (Наі Dао), РhD, їхня робота виявила третю, раніше неописану роль РАRР1 у ремонті ДНК. Вчені спостерігали, що фермент розбирає нуклеосому, роблячи хроматин доступнішим, щоб інші, «низхідні» механізми відновлення могли дістатися до ушкодженої ділянки. До того ж РАRР1 робить це в незвичний спосіб.Нуклеосома — це повторювана структурна одиниця хроматину, яка допомагає ущільнити ДНК, щоб вона вмістилася в ядрі клітини. Вона складається з ДНК, намотаної на симетричне ядро з восьми білків-гистонів.

Як РАRР1 частково розбирає нуклеосому

У своїх дослідах команда з’ясувала, що РАRР1 асиметрично «виганяє» два гістони, розташовані поруч із місцем ушкодження ДНК. У результаті замість стандартної структури з вісьмома гістонами формується гексасома — нуклеосомоподібний комплекс із шістьма гістоновими білками.Такий механізм частково відкриває нуклеосому. Модифікована гексасома перетворюється на своєрідний двофункціональний вузол, який залучає інші білки до ушкодженої ділянки ДНК і тим самим сприяє її ремонту.Ще одним несподіваним результатом стало спостереження, що частина гістону Н2А, так званий С-кінцевий «хвіст», молекулярно контролює розбирання нуклеосоми, яке опосередковує РАRР1. Ця ділянка Н2А може містити мутації, пов’язані з раком.Дослідники показали, що видалення хвоста Н2А підвищує чутливість клітин до терапій, які ушкоджують ДНК. Це вказує на те, що саме ремоделювання нуклеосоми може робити внесок у формування захворювання.

Що це означає для РАRР-інгібіторів

Розкривши механізм ремонту ДНК за участю РАRР1, команда надала базові знання, які можуть допомогти створювати більш прицільні методи лікування.Нині наявні РАRР-інгібітори блокують каталізаторну активність РАRР досить широко, фактично вимикаючи всі функції ферменту, що може спричиняти токсичні ефекти. Виявлення нової, раніше неописаної функції РАRР1 відкриває можливість у майбутньому розробляти препарати, які вибірково пригнічують окремі види його активності, наприклад ремоделювальну.За словами Дао, такий підхід може стати новим способом націлювати клітини, які особливо залежать від цієї специфічної функції РАRР1, і потенційно зробити протиракову терапію точнішою та безпечнішою.Стаття Вчені розкрили новий спосіб, яким РАRР1 запускає ремонт ДНК з'явилася спочатку на Цікавості.